小兒感染性休克研究進(jìn)展

　　1963年重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)出現(xiàn)之前，明尼蘇達(dá)大學(xué)報道900例患革蘭陰性細(xì)菌感染性休克的患兒中，死亡率高達(dá)97%。1996年，美國一機構(gòu)對100例敗血癥伴發(fā)多器官衰竭的兒童研究表明總死亡率為15%。盡管感染性休克的預(yù)后有了顯著改進(jìn)，但在新生兒及兒童中仍有較高的發(fā)病率和病死率。本文就其研究進(jìn)展作一綜述。

　　1發(fā)病機制

　　感染性休克代表了宿主對全身性炎癥的病理生理反應(yīng)，已知誘發(fā)全身性炎癥的兩類誘導(dǎo)劑是內(nèi)毒素(革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的脂多糖成分)和超抗原〔包括革蘭陽性細(xì)菌的肽聚糖/脂磷壁酸復(fù)合物、外毒素(如toxicshocksyndrometoxin-1，TSST-1，毒素性休克綜合征毒素-1)及與分支桿菌和病毒有關(guān)的毒素〕。循環(huán)中的內(nèi)毒素與巨噬細(xì)胞膜上脂多糖蛋白和CD14受體結(jié)合導(dǎo)致炎性基因的激活和表達(dá)〔1〕。超抗原可不經(jīng)過通常的抗原呈遞細(xì)胞(APC)和T細(xì)胞受體(TCR)識別過程而引發(fā)血循環(huán)中30%的T淋巴細(xì)胞活化�；罨�的炎性細(xì)胞啟動一系列生化級聯(lián)過程并激活磷脂酶A2、環(huán)氧合酶、補體及其它細(xì)胞因子，繼而導(dǎo)致前列腺素、血小板活化因子(PAF)、白細(xì)胞三烯和細(xì)胞因子升高〔2〕。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)協(xié)同作用促進(jìn)級聯(lián)反應(yīng)的正反饋，并引起發(fā)熱、血管擴(kuò)張、心血管衰竭和乳酸性酸中毒。這些細(xì)胞因子刺激炎性細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞釋放許多重要的效應(yīng)分子包括炎性細(xì)胞因子(IL-6、IL-8和INF-γ)及一氧化氮(NO)。NO如與超氧自由基結(jié)合能形成毒性的過氧亞硝酸(ONOO)。炎性細(xì)胞因子和NO與兒科感染性休克的多器官衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。源于炎性細(xì)胞的細(xì)胞因子增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(包括內(nèi)皮選擇素)的表達(dá)，內(nèi)皮選擇素能促進(jìn)白細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)和細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子間相互作用，并引起白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞而滲出。內(nèi)毒素使抗血栓形成分子血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)降低，促血栓形成分子(組織因子)及抗纖維蛋白溶解分子(纖溶酶原激活劑的抑制劑-1，PAI-1)的表達(dá)增加，PAI-1水平與兒童腦膜炎球菌敗血癥和感染性休克的預(yù)后有關(guān)〔3〕，敗血癥引發(fā)的多器官衰竭也與細(xì)胞粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子、組織因子和PAI-1相關(guān)聯(lián)。

　　2第1小時的治療

　　2.1保持呼吸道通暢80%膿毒性休克患兒需要通氣治療〔4〕。對于臨床診斷有呼吸窘迫的患兒應(yīng)行氣管插管，插管期間擴(kuò)容和作為誘導(dǎo)劑的氯氨酮的使用有助于預(yù)防正壓通氣相關(guān)聯(lián)的低血壓。

　　2.2擴(kuò)容治療所有感染性休克患兒均需擴(kuò)容。感染性休克的開始10min內(nèi)可給予20ml/kg甚或40～60ml/kg的液體〔4〕，此項治療可安全進(jìn)行而沒有增加肺水腫的危險。如果肝臟增大或肺部聽到新的濕羅音，應(yīng)考慮是否繼續(xù)擴(kuò)容。當(dāng)精神狀態(tài)、毛細(xì)血管再充盈、脈搏和尿量得到改善，應(yīng)考慮停止擴(kuò)容。然而，在某些兒童，第1小時擴(kuò)容可能需要更多的液體。

　　2.4腎上腺功能不全某些患兒盡管給予強有力的擴(kuò)容和血管活性藥物，但血壓和灌流量仍不能恢復(fù)，可能存在腎上腺功能不全，尤其伴有暴發(fā)性紫癜(華-佛綜合征和腎上腺出血)或既往有長期使用皮質(zhì)類固醇史(腎上腺軸抑制)者〔7〕，應(yīng)使用氫化可的松(按休克劑量而不是應(yīng)急劑量)，首劑50mg/kg，然后每小時2.5mg/kg。

　　2.5抗生素治療雖然抗生素應(yīng)用不能代替感染性休克患兒的擴(kuò)容及心血管治療，但敗血癥和感染性休克的恢復(fù)取決于感染源的根除。

　　3感染性休克的鞏固治療

　　3.1心血管衰竭擴(kuò)容后血灌注仍然低下、有代謝性酸中毒或少尿則需要血管內(nèi)監(jiān)測，以便確定低血容量、心血管功能紊亂對進(jìn)展中休克的影響。保持肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)在0.078～0.156kPa間，以確保適當(dāng)?shù)男氖页溆瘔�。不同時間不同情況下需要的正性心肌藥、血管收縮藥和血管擴(kuò)張藥也是變化的。以心功能衰竭為主的患兒常常需要加用血管擴(kuò)張藥以降低全身血管阻力增加心輸出量。以血管衰竭為主的患兒隨著心功能紊亂的發(fā)展常常需要加用正性心肌收縮藥。心血管治療的目標(biāo)是維持適當(dāng)?shù)难踹\輸和組織灌注。灌注壓隨著中心靜脈壓(CVP)的降低或MAP的升高而升高。通過維持適當(dāng)?shù)难�紅蛋白濃度(>100g/L)和氧飽和度、增加心輸出量來完成適當(dāng)?shù)难踹\輸。達(dá)到上述目標(biāo)將使全身灌流改善的同時，伴有尿量增加及全身代謝性酸中毒的改善。

　　3.2呼吸衰竭敗血癥期間可發(fā)生心源性肺水腫(CPE)或非CPE。通過肺內(nèi)水泡音、PO2>8.0kPa和PCWP>0.156kPa(CPE)或PCWP<0.156kPa(非CPE)而診斷。采用利尿劑和血管擴(kuò)張藥減輕后負(fù)荷治療CPE。非CPE(成人呼吸窘迫綜合征，ARDS)是一種功能殘余腔(FRC)非均勻性降低性疾病，因為肺泡受累的方式不同，要注意預(yù)防受累肺泡的過度膨脹。壓力控制通氣是有效的，允許限定壓通氣而保持平均通氣壓以利于FRC的恢復(fù)及適當(dāng)?shù)难鹾献饔谩?/p>

　　3.4暴發(fā)性紫癜和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)暴發(fā)性紫癜和DIC與全身性微血管血栓形成有關(guān)。因為瘀血促進(jìn)血栓形成，因而DIC的最佳治療是擴(kuò)容、減輕后負(fù)荷和正性心肌藥物應(yīng)用以改善血供及氧運輸。暴發(fā)性紫癜患者循環(huán)中抗血栓形成因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C和蛋白S低下，可用大劑量冷凍血漿或小劑量的AT-Ⅲ和蛋白C濃縮物補充。成人研究顯示AT-Ⅲ在縮短DIC病程中是有效的，但如與肝素合用則有增加出血的危險〔8〕。在不與肝素合用的情況下，單獨使用AT-Ⅲ和蛋白C均不引起出血。有報道，使用組織纖溶酶原活化劑，能夠改善組織灌流并減輕腦膜炎球菌敗血癥患兒的暴發(fā)性紫癜，而沒有出血并發(fā)癥〔9〕。用冷凍血漿補充抗血栓形成因子仍然是DIC治療的基礎(chǔ)。當(dāng)缺乏測定抗血栓形成因子實驗條件時，可根據(jù)凝血酶原時間和部分促凝血酶原激酶時間指導(dǎo)治療。輸注血小板可減少出血的危險。肝素在某些危重病房常規(guī)應(yīng)用，但要注意不能與AT-Ⅲ合用〔10〕。不增加液體負(fù)荷糾正凝血因子水平的血漿置換療法似乎也是一種選擇〔11〕。

　　4其它治療

　　4.1電解質(zhì)和代謝低鈣血癥應(yīng)糾正以保持良好的心功能。低血糖應(yīng)仔細(xì)檢查以排除腎上腺功能不全。高血糖應(yīng)使用胰島素。維生素和礦物質(zhì)補充也是重要的，例如維生素A可降低感染兒童的死亡率。

　　4.2藥物劑量感染、炎癥、膿毒血癥和多器官衰竭期間藥物代謝發(fā)生改變。多器官衰竭患兒藥物代謝能力降低約90%，在這種情況下尤其須注意藥物間的相互作用。

　　4.3免疫增強劑免疫增強劑已安全用于兒科或新生兒敗血癥。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-巨細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)已用于敗血癥和白細(xì)胞減低癥患兒。對已證實革蘭陰性細(xì)菌感染并有白細(xì)胞減低的患兒輸注白細(xì)胞是有效的�；加袛⊙�癥的新生兒也可靜注γ球蛋白〔12〕。

　　隨著對敗血癥和感染性休克發(fā)病機制的認(rèn)識，相繼出現(xiàn)了許多實驗性治療方法。有些方法(如使用單克隆抗內(nèi)毒素抗體及其它抗細(xì)胞因子復(fù)合物治療感染性休克)已證實無效。然而學(xué)者們?nèi)栽谂�力，期待發(fā)現(xiàn)新的用于感染性休克治療的抗內(nèi)毒素抗體、NO合成抑制劑、抗粘附分子抗體〔13〕。已證實免疫調(diào)節(jié)劑(如干擾素-γ、IL-12和G-CSF)在兒童和成人敗血癥及多器官衰竭的治療中有著重要作用。

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